В возрасте около 50 лет Ферми, имевший в своем распоряжении ряд реакторов для фундаментальных исследований в крайне интересной, им же созданной области, решает полностью изменить направление своей деятельности и посвящает себя исследованиям частиц высоких энергий. В частности, его привлекает одна из центральных проблем современной физики — проблема мезон-нуклонного взаимодействия. Его исследования рассеяния положительных и отрицательных мезонов протонами, относящиеся к 1953 году, открыли еще одну новую главу экспериментальной и теоретической физики. В последние годы жизни у Ферми, по воспоминаниям Сегре, было ярко выраженное желание избегать даже малейшей потери времени, как будто он предчувствовал, что времени у него осталось слишком мало. Ферми действовал так, как будто судьба определила ему задание — поставила цель, которой он должен был обязательно достичь. Летом 1954 года он поехал в Италию, где прочитал великолепные лекции о пионах и нуклонах в летней школе в Варенне, теперь ежегодной школе по физике имени Энрико Ферми. По возвращении Ферми в Чикаго стало ясно, что он неизлечимо болен. Он был слишком рационалистичен, чтобы тешить себя иллюзиями, но работал до конца жизни с олимпийским спокойствием. Ферми скончался 29 ноября 1954 года. Книга «Лекции по пионам и нуклонам» появилась уже после его смерти. Если можно говорить о врожденном призвании, то, несомненно, Ферми был рожден физиком. Хотя в семье никто не побуждал его к занятиям наукой, он с детства проявил исключительный интерес к математике и физике. Интеллектуальное развитие мальчика, впоследствии гениального ученого, представляет большой интерес. Прежде всего, насколько очевидны для окружающих способности такого масштаба? Инженер Амидей приводит в своем письме разговор с отцом Энрико, который не разделяет надежд Амидея, ссылаясь к тому же на мнение его школьных учителей, не считавших его «особенно одаренным».